來源：《藥物分析雜志》2020，40（11）

《中華人民共和國藥典》2020年版中藥禁用農(nóng)藥殘留限量標(biāo)準(zhǔn)的研究思路

申明睿，翟為民，何軼，石上梅通訊作者，楊昭鵬，蘭奮

（國家藥典委員會(huì)，北京100061）

近年來，隨著醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展和公眾對(duì)藥品安全認(rèn)知水平的不斷提升，加強(qiáng)對(duì)中藥外源性有害物質(zhì)的控制，建立有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)已成為滿足藥品監(jiān)管需求、保障公眾用藥安全的重要手段。中藥材大部分來源于植物和動(dòng)物，在種植（養(yǎng)殖）過程中不可避免地會(huì)發(fā)生病蟲草害，需要使用農(nóng)藥進(jìn)行防治；而使用農(nóng)藥不意味著濫用農(nóng)藥，國家對(duì)于高毒、高殘留、高安全風(fēng)險(xiǎn)的化學(xué)農(nóng)藥出臺(tái)了禁用名單，需要首先加以監(jiān)控。

2019年10月20日中共中央、國務(wù)院共同發(fā)布了《關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》，提出嚴(yán)格農(nóng)藥、化肥、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑等使用管理，分區(qū)域、分品種完善中藥材農(nóng)藥殘留限量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)加強(qiáng)中藥材質(zhì)量控制提出了頂層規(guī)劃。依托國務(wù)院藥品醫(yī)療器械注冊(cè)審評(píng)審批制度綜合改革項(xiàng)目的支持，國家藥典委員會(huì)組織開展了中藥中禁用農(nóng)藥殘留的限度標(biāo)準(zhǔn)研究，以重點(diǎn)品種為切入點(diǎn)及研究對(duì)象，對(duì)禁用農(nóng)藥殘留檢測(cè)方法及限度值進(jìn)行試驗(yàn)研究，結(jié)合我國中藥發(fā)展現(xiàn)階段實(shí)際情況，突出風(fēng)險(xiǎn)控制的理念，研究制定了《中華人民共和國藥典》（簡(jiǎn)稱《中國藥典》）2020年版藥材及飲片（植物類）中33種禁用農(nóng)藥殘留一致性限量標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)指導(dǎo)原則。本文擬就新版藥典中農(nóng)藥殘留限量標(biāo)準(zhǔn)的概況、研究思路等進(jìn)行闡述。

1.我國農(nóng)藥法規(guī)概況

我國農(nóng)業(yè)農(nóng)村部負(fù)責(zé)全國的農(nóng)藥監(jiān)督管理工作，根據(jù)《中華人民共和國食品安全法》，食品中農(nóng)藥殘留、獸藥殘留的限量規(guī)定及其檢驗(yàn)方法與規(guī)程由國務(wù)院衛(wèi)生行政部門、國務(wù)院農(nóng)業(yè)行政部門會(huì)同國務(wù)院食品安全監(jiān)督管理部門制定。2019年8月15日，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部與國家衛(wèi)生健康委和國家市場(chǎng)監(jiān)管總局聯(lián)合發(fā)布了最新版的《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)食品中農(nóng)藥最大殘留限量》（GB2763－2019），該標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了483種農(nóng)藥在356種（類）食品中7107項(xiàng)殘留限量。

而針對(duì)中藥材種植中農(nóng)藥的使用，農(nóng)藥管理?xiàng)l例第三十四條規(guī)定“農(nóng)藥使用者不得使用禁用的農(nóng)藥”、“劇毒、高毒農(nóng)藥不得用于防治衛(wèi)生害蟲，不得用于蔬菜、瓜果、茶葉、菌類、中草藥材的生產(chǎn)，不得用于水生植物的病蟲害防治”的規(guī)定。農(nóng)業(yè)農(nóng)村部根據(jù)農(nóng)藥助劑的毒性和危害性，適時(shí)公布和調(diào)整禁用、限用助劑名單及限量。上述法規(guī)為《中國藥典》建立中藥中禁用農(nóng)藥的限量標(biāo)準(zhǔn)提出了要求并提供了法律依據(jù)。

2.國家對(duì)中藥中農(nóng)藥殘留控制的規(guī)劃

近年來，我國加大對(duì)空氣、土壤、水污染的集中整治，從保障人民健康、保證中藥質(zhì)量的角度，嚴(yán)格農(nóng)藥化肥在中藥材種植環(huán)節(jié)的使用。2015年，國家工信部、食品藥品監(jiān)管總局等多部門聯(lián)合制定的中藥材保護(hù)和發(fā)展規(guī)劃，明確提出“構(gòu)建中藥材質(zhì)量保障體系，提高和完善中藥材標(biāo)準(zhǔn)，完善中藥材生產(chǎn)、經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范和中藥材質(zhì)量檢驗(yàn)檢測(cè)體系，建立覆蓋主要中藥材品種的全過程追溯體系”為主要任務(wù)之一。

2019年10月20日中共中央、國務(wù)院共同發(fā)布了《關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》，要大力推動(dòng)中藥質(zhì)量提升和產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，提出“加強(qiáng)中藥材質(zhì)量控制。嚴(yán)格農(nóng)藥、化肥、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑等使用管理，分區(qū)域、分品種完善中藥材農(nóng)藥殘留、重金屬限量標(biāo)準(zhǔn)”，對(duì)中藥材產(chǎn)業(yè)和中醫(yī)藥事業(yè)的健康可持續(xù)發(fā)展，具有十分重要的意義。

2020年版《中國藥典》編制大綱將“有效控制外源性污染物對(duì)中藥安全性造成的影響，全面制定中藥材、飲片重金屬及有害元素、農(nóng)藥殘留的限量標(biāo)準(zhǔn)”作為中藥部分的重點(diǎn)工作，要求“全面提升中藥安全性檢測(cè)能力和水平，中藥材和飲片全面收載重金屬及有害元素、農(nóng)藥殘留和真菌毒素等外源性有害物質(zhì)的檢測(cè)及其限量標(biāo)準(zhǔn)，逐步推動(dòng)中成藥建立外源性有害物質(zhì)的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)”。

編制大綱具體要求為“完善中藥材安全性檢測(cè)方法，根據(jù)《中國藥典》‘9302中藥有害殘留物限量指導(dǎo)原則’，建立中藥材中重金屬及有害元素、農(nóng)藥殘留、易霉變中藥材真菌毒素等的限量標(biāo)準(zhǔn)，尤其對(duì)國家明令禁用限用的農(nóng)藥必須制定統(tǒng)一的限量標(biāo)準(zhǔn)，并收入相應(yīng)通則項(xiàng)下”。通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)南蘖繕?biāo)準(zhǔn)，反制源頭種植階段濫用農(nóng)藥亂象，嚴(yán)把中藥材安全關(guān)。編制大綱為藥典農(nóng)藥殘留限量標(biāo)準(zhǔn)的制定提出了目標(biāo)和要求。

3.《中國藥典》農(nóng)藥殘留標(biāo)準(zhǔn)沿革

《中國藥典》收載的農(nóng)藥殘留標(biāo)準(zhǔn)始于2000年版一部，在甘草、黃芪的品種正文項(xiàng)下有3個(gè)有機(jī)氯類農(nóng)藥的殘留限量的規(guī)定，同時(shí)在附錄中收載了檢測(cè)9種有機(jī)氯、12種有機(jī)磷和3種擬除蟲菊酯農(nóng)藥的氣相色譜測(cè)定方法?！吨袊幍洹?/span>2010年版又在人參總皂苷、人參莖葉總皂苷品種正文中增加了3個(gè)有機(jī)氯類農(nóng)藥的殘留限量?！吨袊幍洹?/span>2015年版繼續(xù)在中藥材品種項(xiàng)下增加了5個(gè)品種農(nóng)藥殘留限量標(biāo)準(zhǔn)（表1），同時(shí)在四部通則中增加農(nóng)藥殘留的檢測(cè)方法，如檢測(cè)22種有機(jī)氯的氣相色譜法，檢測(cè)74種不同種類的農(nóng)藥的氣相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法和檢測(cè)153種農(nóng)藥的液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法。

《中國藥典》的農(nóng)藥殘留標(biāo)準(zhǔn)雖然起步較早，但進(jìn)展相對(duì)滯后，這與種植（養(yǎng)殖）中藥材所登記使用的農(nóng)藥品種相對(duì)較少密切相關(guān)，無法滿足國家對(duì)于提高中藥材安全性質(zhì)量控制的要求。

4.禁用農(nóng)藥殘留的立項(xiàng)研究

4.1立項(xiàng)背景　

中藥材具有農(nóng)作物的屬性，其種植生產(chǎn)使用農(nóng)藥現(xiàn)象普遍，甚至個(gè)別國家禁止使用的農(nóng)藥也在中藥產(chǎn)品中被多次檢出。為更好地完善中藥材及飲片的質(zhì)量控制，科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)刂朴喼兴幉模嬈┙棉r(nóng)藥的限量標(biāo)準(zhǔn)，客觀評(píng)估我國中藥材在禁用農(nóng)藥安全性的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，國家藥典委員會(huì)依托國務(wù)院“藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度綜合改革”項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)的支持，以加強(qiáng)中藥材安全性控制為工作重點(diǎn)，開展了針對(duì)中藥材禁用農(nóng)藥殘留的專項(xiàng)研究。

4.2禁用農(nóng)藥品種的確定　

我國農(nóng)業(yè)農(nóng)村部自2002年至今發(fā)布過的化學(xué)農(nóng)藥禁限用公告主要包括：農(nóng)業(yè)部第194、199、632、671、747、1157、1586、1745、2032、2289、2445、2552、2567號(hào)公告等。通過這些公告可知，我國共有50種針對(duì)中藥材禁止使用的農(nóng)藥品種，但并不是所有上述品種都列入了《中國藥典》2020年版禁用農(nóng)藥檢測(cè)品種，經(jīng)剔除殺鼠劑、重金屬類農(nóng)藥、熏蒸劑、多異構(gòu)體、難以獲得對(duì)照品及難以采用常規(guī)氣質(zhì)、液質(zhì)測(cè)定的農(nóng)藥品種后，總計(jì)33種農(nóng)藥55個(gè)化學(xué)單體作為檢測(cè)指標(biāo)。

4.3供研究中藥材的選擇　

自2016年5月起，經(jīng)公開招標(biāo)、專家評(píng)審，遴選了10家研究單位開展10種藥食同源中藥材中農(nóng)藥殘留檢測(cè)方法和限量標(biāo)準(zhǔn)研究。項(xiàng)目選擇的10種常用植物性中藥材，涵蓋了不同藥用部位，包括根莖類（人參、三七、黨參、麥冬、當(dāng)歸）、果實(shí)類（大棗、枸杞）、花葉類（菊花、金銀花）、果皮類（陳皮）等，且通過前期產(chǎn)地調(diào)研和科研工作，枸杞子、金銀花、陳皮等品種中禁用農(nóng)藥檢出率較高，濫用農(nóng)藥情況較為嚴(yán)重，更有研究意義，因此選為研究對(duì)象，針對(duì)可能涉及的30多種禁限用農(nóng)藥開展研究工作。

4.4樣品收集情況　

考慮到中藥材作為天然產(chǎn)物，受環(huán)境、地理?xiàng)l件、氣候等影響較大，課題研究以3年為周期，每年收集多批次樣品，開展研究工作。涵蓋種植、集散地、流通、使用等各環(huán)節(jié)，例如各傳統(tǒng)主產(chǎn)區(qū)，包括GAP基地和規(guī)?；⒁?guī)范化管理的種植區(qū)域，也有專業(yè)技術(shù)指導(dǎo)的農(nóng)戶種植產(chǎn)地，主要藥材市場(chǎng)，大型生產(chǎn)企業(yè)與飲片企業(yè)，及省級(jí)規(guī)模藥房，深入田間、合作社、種植戶、農(nóng)資站等渠道，開展樣品收集及農(nóng)藥使用情況調(diào)研（樣品收集產(chǎn)地情況見圖1，樣品收集批次見表2）。課題啟動(dòng)時(shí)就要求對(duì)于多基原品種注意考察不同來源品種的農(nóng)藥使用及殘留情況，對(duì)于多年生品種注意考察不同生長(zhǎng)年限的農(nóng)藥殘留情況。

4.5中藥中禁用農(nóng)藥多殘留檢測(cè)方法的建立　

中藥中農(nóng)藥殘留物量低、基質(zhì)復(fù)雜、干擾成分復(fù)雜，因此農(nóng)藥殘留不易測(cè)定，需要建立專屬性強(qiáng)、可操作性強(qiáng)、結(jié)果準(zhǔn)確的檢測(cè)方法。測(cè)定中藥中的農(nóng)藥殘留有許多方法，而《中國藥典》需要１種兼顧不同藥材品種復(fù)雜的基質(zhì)，又能同時(shí)測(cè)定多種類型農(nóng)藥的相對(duì)便捷、經(jīng)濟(jì)、高效的方法?！吨袊幍洹?/span>2020年版所收載的“藥材及飲片（植物類）中禁用農(nóng)藥多殘留測(cè)定法”，是各承擔(dān)單位根據(jù)不同研究品種的基質(zhì)屬性（根莖類、果實(shí)類、花葉類、果皮類）而建立的。首先各個(gè)單位分別研究樣品的前處理方法和檢測(cè)條件，其次經(jīng)過課題組內(nèi)部討論，形成初步統(tǒng)一的樣品前處理方法和氣相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法、液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)條件，再交叉復(fù)核后完善。同時(shí)，根據(jù)質(zhì)譜的特點(diǎn)和要求，兼顧不同基質(zhì)的復(fù)雜性，歸納總結(jié)了3套樣品前處理方法，包括直接提取法、快速樣品處理法及固相萃取法（固相萃取法包括了3種凈化方法），為不同性質(zhì)的樣品提供了前處理選擇，最終形成了禁用農(nóng)藥多殘留測(cè)定法所給出的方法和測(cè)定條件。

5.限量標(biāo)準(zhǔn)的研究成果及意義

在確定基本的檢測(cè)方法后，課題組10家單位再次應(yīng)用確定的方法開展相應(yīng)中藥材的研究與數(shù)據(jù)積累，在充分?jǐn)?shù)據(jù)支撐和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估專業(yè)委員會(huì)論證基礎(chǔ)上，形成了最終的殘留限量值。2020年版《中國藥典》一部在紅參中增加了非禁用農(nóng)藥的限量標(biāo)準(zhǔn)，2020年版《中國藥典》四部“藥材和飲片檢定通則”對(duì)33種禁用農(nóng)藥（55個(gè)化合物單體）作出了藥材及飲片（植物類）禁用農(nóng)藥不得檢出的統(tǒng)一規(guī)定，同時(shí)人參、西洋參、甘草和黃芪品種項(xiàng)下與禁用農(nóng)藥名單重復(fù)的指標(biāo)刪除，2種提取物品種項(xiàng)下農(nóng)藥的限量標(biāo)準(zhǔn)仍保留。

2020年版《中國藥典》全面制定植物類中藥材和飲片禁用農(nóng)藥的限量標(biāo)準(zhǔn)，不僅有效保障了人民用藥的安全性，同時(shí)引導(dǎo)中藥材生產(chǎn)合理使用農(nóng)藥和科學(xué)加工、貯藏，有效控制當(dāng)前備受社會(huì)詬病的中藥材種植大量使用禁用農(nóng)藥和濫用農(nóng)藥等行業(yè)共性問題，有助于推進(jìn)中醫(yī)藥國際化。禁用農(nóng)藥質(zhì)量要求是依據(jù)我國農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的使用習(xí)慣及使用歷史，參照農(nóng)業(yè)農(nóng)村部對(duì)禁用農(nóng)藥的相關(guān)規(guī)定，篩選建立的檢測(cè)指標(biāo)，這些指標(biāo)多為高毒、高風(fēng)險(xiǎn)農(nóng)藥，對(duì)身體健康可產(chǎn)生嚴(yán)重危害。藥典標(biāo)準(zhǔn)對(duì)此首先加以控制，是《中共中央國務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》的迫切要求，也是藥品監(jiān)管“四個(gè)最嚴(yán)”在《中國藥典》中的具體體現(xiàn)。

6.討論與結(jié)語

2020年6月24日，國家藥監(jiān)局、國家衛(wèi)生健康委正式發(fā)布2020年版《中國藥典》，自2020年12月30日起實(shí)施，關(guān)于中藥禁用農(nóng)藥的相關(guān)要求也將隨之正式實(shí)施。

6.1標(biāo)準(zhǔn)建立的導(dǎo)向性　

《藥品管理法》要求中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)需對(duì)中藥飲片生產(chǎn)、銷售實(shí)行全過程管理，建立中藥飲片追溯體系，保證中藥飲片安全、有效、可追溯。為了保證人民的用藥安全，基于風(fēng)險(xiǎn)管理、全程管控的理念，通過對(duì)藥材飲片進(jìn)行分類研究，采用分階段逐步實(shí)施的方案，考慮到禁用農(nóng)藥對(duì)中藥材安全性的重大影響，2020年版《中國藥典》對(duì)植物藥增訂了農(nóng)業(yè)農(nóng)村部禁用農(nóng)藥的通用質(zhì)量要求。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)履行質(zhì)量管理的主體責(zé)任，針對(duì)2020年版《中國藥典》規(guī)定的檢測(cè)方法及禁用農(nóng)藥質(zhì)量要求，加快建立質(zhì)量保證體系，保證飲片質(zhì)量符合相應(yīng)的規(guī)定。如今要扭轉(zhuǎn)濫用農(nóng)藥的局面，當(dāng)務(wù)之急就是先把國家標(biāo)準(zhǔn)建起來，為相關(guān)藥材種植建立規(guī)范、樹立標(biāo)桿。建立標(biāo)準(zhǔn)并不是最終目的，通過建立標(biāo)準(zhǔn)，提高中藥飲片、中成藥生產(chǎn)企業(yè)對(duì)于原料藥材質(zhì)量的可控性，倒逼中藥材生產(chǎn)企業(yè)規(guī)范農(nóng)藥使用，保證中藥安全。

6.2標(biāo)準(zhǔn)的可執(zhí)行性　

作為保障食品安全的重要技術(shù)手段，農(nóng)藥殘留測(cè)定方法已在食品和農(nóng)產(chǎn)品領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。2020年版《中國藥典》新增的禁用農(nóng)藥多殘留測(cè)定法，是對(duì)農(nóng)藥殘留測(cè)定成熟分析技術(shù)的引用，也是進(jìn)一步保證中藥用藥安全的重要舉措。在測(cè)定中使用的，如GC-MS、LC-MS-MS等方法，從2010年版藥典開始就有收載，且早已用于部分中藥材和飲片的黃曲霉素等真菌毒素、內(nèi)源性有毒成分（如千里光、川楝子）、部分中成藥的有機(jī)殘留物、重金屬及有害元素等檢測(cè)。新版藥典新增了植物類中藥材和飲片的33種禁用農(nóng)藥殘留限量要求，擴(kuò)大了上述精密儀器的使用范圍，給企業(yè)尤其是中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)增加了一些檢測(cè)壓力。作為藥品生產(chǎn)企業(yè)，本著對(duì)藥品質(zhì)量負(fù)責(zé)的態(tài)度，也應(yīng)積極建立健全本企業(yè)的農(nóng)藥檢測(cè)能力。首先應(yīng)培訓(xùn)專業(yè)人員，學(xué)習(xí)和熟練掌握相關(guān)方法的原理、操作和應(yīng)用。農(nóng)藥檢測(cè)儀器購置需一定資金，可視企業(yè)具體情況處理。作為大型飲片生產(chǎn)企業(yè)，建議考慮購置儀器，自行檢測(cè)。從了解的情況來看，目前多數(shù)大型飲片生產(chǎn)企業(yè)已具備相應(yīng)的儀器和檢測(cè)能力。作為中小型飲片生產(chǎn)企業(yè)，如無條件購置儀器，可考慮委托具備相關(guān)檢測(cè)能力的第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)（平臺(tái)）進(jìn)行檢測(cè)。建立健全中藥材（飲片）的農(nóng)藥殘留質(zhì)量控制體系是保證標(biāo)準(zhǔn)可執(zhí)行性的關(guān)鍵，也是中藥現(xiàn)代化發(fā)展的必然要求。

6.3標(biāo)準(zhǔn)的未來發(fā)展方向　

國家藥典委員會(huì)提出著力突出政府在國家標(biāo)準(zhǔn)制定中的主導(dǎo)作用和企業(yè)在產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)制定中的主體地位，爭(zhēng)取構(gòu)建“政府主導(dǎo)、企業(yè)主體、專家指導(dǎo)、社會(huì)參與”的藥品標(biāo)準(zhǔn)工作新格局。藥典是強(qiáng)制標(biāo)準(zhǔn)，整個(gè)藥品生產(chǎn)領(lǐng)域都對(duì)藥典的發(fā)展方向高度重視，《中國藥典》一部為中藥行業(yè)發(fā)展起到了指引作用。2020年版《中國藥典》對(duì)植物藥增訂農(nóng)業(yè)農(nóng)村部禁用農(nóng)藥的通用質(zhì)量要求，是對(duì)中藥種植中農(nóng)藥使用的最基本要求，對(duì)登記使用農(nóng)藥的殘留限量要求尚在進(jìn)一步研究中。為落實(shí)《中共中央國務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》，2020年度中藥國家標(biāo)準(zhǔn)提高課題已立項(xiàng)研究10余個(gè)中藥品種常用、使用農(nóng)藥及植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑的殘留相關(guān)課題，課題研究分三個(gè)階段，預(yù)計(jì)延續(xù)3年時(shí)間，計(jì)劃通過農(nóng)藥使用情況調(diào)研、樣品采集、方法研究、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等方式開展研究工作，為制訂限量標(biāo)準(zhǔn)提供評(píng)估數(shù)據(jù)。在今后的工作中，藥典委還將繼續(xù)完善藥典中有關(guān)農(nóng)藥限量標(biāo)準(zhǔn)，保證中藥用藥安全。

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